Sixto fue elegido Papa en abril del año 432. Aunque su papado duró solamente 8 años se distinguió en su lucha contra las teorías de Pelagio que, si bien habían sido condenadas por la Iglesia desde el año 417 aún se mantenían vivas en algunos enclaves de Gran Bretaña o de las Galias. Aunque Pelagio fue durante años considerado por muchos como un hombre austero, estoico y culto, algunos de sus detractores, como San Agustín, cargaron finalmente contra sus doctrinas, en particular contra la denominada del “libre albedrío”, por la cual el ser humano podía alcanzar la virtud sin necesidad de la gracia. Otra de las doctrinas heréticas, el nestorianismo, había sido rechazada tras el Concilio de Éfeso, un año antes de que Sixto iniciara su papado, atribuyendo dos personas a Cristo y dudando de la maternidad divina de la Virgen. Precisamente uno de los legados del Papa Sixto consistió en restaurar la Basílica de Santa María la Mayor en Roma, construida por el Papa Liberio sobre un templo de la diosa Cibeles, para celebrar el triunfo contra las herejías nestorianas. Murió el Papa Sixto el 28 de marzo del año 440 y fue enterrado en San Lorenzo extramuros.